SARS-CoV-2は、免疫機能障害を誘発するために宿主の有彩色ネットワークを再プログラムします

by REVOLUSYNAPSE
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米国ヒューストンのテキサス大学サイエンスセンターで実施された最近の研究では、感染すると、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)が宿主のクロマチン構造を変化させ、抗ウイルス性インターフェロン応答性遺伝子を抑制し、炎症性遺伝子を増強します。 研究は現在、 bioRxiv*プレプリントサーバー。

バックグラウンド

コロナウイルス病2019(COVID-19)の原因となる病原体であるSARS-CoV-2は、主にヒトの気道の上皮細胞を攻撃する、エンベロープを持ったポジティブセンスの一本鎖RNAウイルスです。 ウイルスの進化の観点から、SARS-CoV-2に変異が現れることはよく知られています。 スパイクタンパク質 正の選択圧下では、主に宿主細胞へのウイルスの適合性を高める役割を果たします。 ただし、SARS-CoV-2が宿主のクロマチンネットワークをどのように調節して免疫回避を促進し、持続的な臨床結果を誘発するかを理解することも同様に重要です。

哺乳類のクロマチンネットワーク全体には、A / Bコンパートメント、トポロジカル関連ドメイン(TAD)、クロマチンループなど、いくつかのアーキテクチャ層が含まれています。これらは、遺伝子の転写、複製、組換え、DNA損傷の修復などの重要な核機能を集合的に制御します。

現在の研究では、科学者たちは、SARS-CoV-2が宿主の3次元クロマチン構造にどのように影響して免疫適合性を改善するかを調査しました。 彼らは、SARS-CoV-2に感染したアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)を発現するヒト肺胞上皮細胞における宿主クロマチン修飾を評価しました。

重要な所見

実施することにより その場で Hi-C、科学者は、ウイルス感染細胞と模擬感染(対照)細胞のゲノム全体にわたる染色体領域間のペアワイズ相互作用を検出し、定量化しました。 調査結果は、SARS-CoV-2に感染した細胞の色彩構造の著しく広範囲にわたる変化を明らかにし、遠距離恋愛の相互作用で最も高い規制緩和を示しました。 さらなる分析により、科学者たちは、クロマチンドメインが頻繁に弱体化され、クロマチンループが頻繁に規制緩和されることを観察しました。 さらに、染色体内レベルで、彼らは、短距離クロマチン相互作用の全体的な減少と、中距離から長距離および非常に長距離の相互作用の増加を観察しました。 同様に、染色体間レベルで、彼らは染色体間相互作用の増加を観察しました。 まとめると、これらの観察結果は、SARS-CoV-2によって誘発された色の区画化の変化を示しています。

クロマチンの区画化の欠陥に関して、彼らは、AコンパートメントとAからBへの切り替えの全体的な減少に注目し、ゲノム領域の30%が区画の減少または切り替えを示しています。 コンパートメントの変化の影響を受けやすい領域のエピゲノム特性を評価することにより、彼らは、AコンパートメントとBコンパートメントの両方が同一性を失い、互いに切り替わっていることを観察しました。

エピゲノムの再プログラミング

コンパートメントの変化のメカニズムを理解するために、科学者は、アクティブおよび抑制ヒストン修飾のChIP-Seqを実施しました。これらの修飾は、それぞれAコンパートメントとBコンパートメントで濃縮されているためです。 興味深いことに、彼らは、感染後も全体的な修飾は変化しなかったものの、より高い転写活性化に関連するアクティブなヒストンマークであるH3K27acが大幅に減少したことを観察しました。

同時に、彼らは感染後、H3K9me3を含む劣性ヒストンマークの適度な増加を観察しました。 重要なことに、彼らは、Aコンパートメントの弱体化と活性ヒストンマークの減少との間に有意な相関関係を観察しました。 まとめると、調査結果は、SARS-CoV-2がクロマチン修飾を再プログラミングすることによって区画化の欠陥を誘発することを示しています。

TAD内の相互作用

他の色構造に関して、科学者は、感染後のTAD内のシス相互作用(TAD内相互作用)の全体的な減少を観察しました。これには、TAD外のシス相互作用の変化または増加が伴いました。 ただし、これらの変更はTADIDの喪失とは関連していませんでした。 TAD内相互作用の減少の基礎を理解するために、彼らは2つの主要なTADオーガナイザー、すなわちCTCFと凝集のクロマチン結合を評価しました。 調査結果は、TAD内領域からの凝集度の劇的な枯渇が主に相互作用の弱体化の原因であることを明らかにしました。 ウイルス感受性TADのエピジェネティックな変化に関して、彼らは、感染後、H3K9me3の誘導が凝集の枯渇とそれに続くTAD内相互作用の減少に関連していることを確認しました。

クロマチン再プログラミングの免疫病理学的影響

重度のCOVID-19患者で観察された2つの主要な免疫病理学的変化には、1型インターフェロン応答の遅延または抑制と過度の炎症が含まれます。 この研究では、科学者は3次元のゲノムおよびエピゲノムマップを開発しました。 彼らは、SARS-CoV-2感染が、エンハンサー活性とエンハンサー-プロモーター相互作用を著しく変化させることにより、1型インターフェロン応答性抗ウイルス遺伝子とウイルスセンサーの転写抑制を引き起こすことを観察しました。 さらに、彼らは、SARS-CoV-2がプロモーターのH3K9me3マークを独自にかつ有意に増加させることにより、炎症性遺伝子の転写誘導を引き起こすことに気づきました。

研究の重要性

この研究は、SARS-CoV-2を介した宿主クロマチンネットワークの再プログラミングの潜在的なメカニズムと、COVID-19の免疫病理学的特徴への影響を強調しています。 研究結果は、SARS-CoV-2感染の持続的なエピゲノムへの影響をさらに特徴づけるための新しい道を提供します。

*重要なお知らせ

bioRxiv 査読されていないため、決定的なものと見なされるべきではなく、臨床診療/健康関連の行動を導き、確立された情報として扱われるべきではない予備的な科学的報告を公開します。



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