科学者は、新しい神経発達症候群の根本的なメカニズムである遺伝的原因を発見します-ScienceDaily

by REVOLUSYNAPSE
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ノースカロライナ大学チャペルヒル医科大学の科学者らは、SPTBN1遺伝子の変異がニューロンの構造を変化させ、その機能に劇的な影響を及ぼし、子供に新たに定義されたまれな神経発達症候群を引き起こす可能性があることを示しました。

UNC細胞生物学科の助教授であり、UNC医学部のUNC神経科学センターのメンバーであるDamaris Lorenzo博士がこの研究を主導し、本日ジャーナルに掲載されました。 ネイチャージェネティクス。 UNC医学部のUNC知的発達障害研究センター(IDDRC)のメンバーでもあるロレンツォは、上級著者です。

遺伝子SPTBN1は、神経系で複数の機能を持つタンパク質であるβII-スペクトリンの作り方をニューロンや他の細胞型に指示します。 これらの変種を持っている子供は、言語障害や運動遅延、ならびに知的障害に苦しむ可能性があります。 一部の患者は、自閉症スペクトラム障害、ADHD、てんかんなどの追加の診断を受けています。 この広範囲の障害を引き起こす遺伝的変異の特定は、この症候群の治療法を見つけるための最初の重要なマイルストーンです。

Lorenzoは、最初に、臨床遺伝専門医のQueenie Tan、MD、PhDと遺伝カウンセラーのBecky Spillmann、MSからSPTBN1変異体を運ぶ複雑な神経発達症状のある患者について学びました。どちらも、NIHが資金提供するUndiagnosed Disease Network(UDN)サイトのメンバーです。デューク大学との共著者 ネイチャージェネティクス 論文。 彼らは、メイヨークリニックのUDNサイトに関連する遺伝学者で共同筆頭著者または研究者であるMargot Cousin、PhDとつながりました。 いとこはまた、SPTBN1バリアントキャリアから臨床情報を収集していました。 他の臨床遺伝学チームはこれらの取り組みについて学び、研究に参加しました。

SPTBN1バリアントの影響を受ける個人のコホートは増え続けています。 Lorenzoらは、昨年夏に最初の調査結果のプレプリントを公開した後、新しいケースについて連絡を受けました。 SPTBN1症候群などの希少疾患の遺伝的原因を特定するには、共通の臨床的および生物学的パターンを確立するために、複数の患者からの知識をプールする必要があります。

「幸いなことに、手頃な価格の遺伝子シーケンシング技術の出現と、臨床医と研究者の間での情報共有を容易にするデータベースとネットワークの作成により、希少疾患の診断が大幅に加速しました」とロレンツォ氏は述べています。 「私たちの事例を歴史的な観点から見ると、βII-スペクトリンは40年前に、UNCの同僚であるキースバリッジ博士とリチャードチェイニー博士、および博士研究員のヴァンベネット博士が関与した先駆的な研究を通じて共同発見されました。デューク。しかし、病気との関連は今まで私たちを避けていました。」

βII-スペクトリンは、ニューロンの細胞骨格と密接に関連しています。これは、ニューロンにまたがり、その成長、形状、および可塑性において極めて重要な役割を果たす糸状タンパク質の複雑なネットワークです。 βII-スペクトリンは、膜に機械的完全性を提供し、ニューロン全体の分子複合体の正しい配置を調整するのに役立つ拡張された足場ネットワークを形成します。 2019年にPNASで発表された研究を通じて、ロレンツォは、βII-スペクトリンがマウスの正常な脳の配線と軸索の細胞小器官と小胞の適切な輸送に不可欠であることを発見しました-ニューロンから他のニューロンに信号を運ぶ長い延長。 βII-スペクトリンは、ニューロンの正常な発達、維持、および機能を可能にするプロセスの不可欠な部分です。

この新しい研究で、ロレンツォの研究チームは、生化学的レベルで、患者で同定された遺伝的変異がタンパク質凝集、細胞骨格とのβIIスペクトリンの異常な結合を引き起こし、軸索細胞小器官の輸送と成長を損ない、形態を変えるのに十分であることを示しましたニューロンの。 これらの欠陥は、ニューロンが互いに接続および通信する方法を恒久的に変える可能性があり、これは神経発達障害の病因に寄与すると考えられています。 チームは、ニューロンでのみβII-スペクトリンレベルが低下すると、変異マウスの皮質領域間の構造的接続が破壊されることを示しました。この欠損は、一部の患者の脳MRIでも観察されました。

UNC心理学部の教授であり、UNC IDDRCのマウス行動表現型検査(MBP)コアのディレクターであるSheryl Moy博士と共同で、研究者らは、これらのマウスがヒトで観察された症状と一致する発達および行動の欠陥を持っていることを発見しました。

「病原性の可能性をSPTBN1変異体に割り当て、それらがニューロンをどのように変化させるかを決定する方法を確立したので、当面の目標は、影響を受ける分子および細胞メカニズムと脳回路についてさらに学び、潜在的な臨床介入の戦略を評価することです。 」とロレンツォは言った。

この目的のために、彼女のチームは、UNC遺伝学部の助教授であり、UNCヒト多能性細胞コアのディレクターであるアドリアナベルトラン博士と協力して、患者由来の人工多能性幹細胞から分化したニューロンを使用します。 また、研究チームは、ノースカロライナ大学生化学生物物理学部の教授であり、UNC構造バイオインフォマティクスコアのディレクターであるブレンダテンプル博士と共同で、分子モデリングの予測を引き続き活用します。 ネイチャージェネティクス 論文。

「基礎科学研究者として、患者に答えを提供するために知識とツールを使用することはとても満足です」とロレンツォは言いました。 「15年前、私たちの研究室が神経系に影響を与える最初のスペクトリンパシーの遺伝的原因を特定したとき、大学院生としてこの科学的発見と共同作業のスリルを最初に目撃しました。それ以来、それは強力な動機となっています。」

その研究は、当時ミネソタ大学にいたローラ・ラナム博士が率いる、脊髄小脳性運動失調5型(SCA5)の原因としての異なるスペクトリン遺伝子の変異体の発見でした。 フォローアップ作業では、そのチームの一部として、ロレンツォはSCA5の病原性メカニズムへの洞察を提供しました。

「影響を受けた患者との直接的な関連性は別として、SPTNB1症候群に関する私たちの研究からの洞察は、重複する病状を伴う他の複雑な障害の発見に情報を与えるでしょう」とロレンツォは言いました。 「熱心な科学者や臨床医のチームと一緒にこのような重要な仕事に参加できることは、わくわくします。」

の共著者であるロレンツォラボのメンバー ネイチャージェネティクス 論文は共同筆頭著者のBlakeCreightonであり、Lorenzoラボのラボ研究技術者です。 レジー・エドワーズ、大学院生。 キース・ブロー、この研究の時点での大学院生。 博士研究員のDeepaAjit博士。 Sruthi Dontu、Simone Afriyie、およびJulia Bayは、すべてUNCチャペルヒルの学部生です。 とLisetFalcon、この研究の時点での研究室の研究技術者。 この論文の他のUNC-ChapelHillの共同研究者および共著者は、MBPコアのプロジェクトマネージャーであるKathrynHarper博士です。 ロレーナ・ムニョスとアルバロ・ベルトラン、どちらもhHPSCの研究員です。



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