研究は、抑制性ニューロンを彫刻して脳の配線を調節する免疫細胞の幹部を特定します-ScienceDaily

by REVOLUSYNAPSE
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子犬の樹皮から窓に当たる雨のパターンまで、私たちの脳は毎秒無数の信号を受信します。 ほとんどの場合、私たちは取るに足らない手がかり(ハエの鳴き声、木の葉の柔らかなざわめき)を調整し、重要なもの(車のクラクションの音、ドアの強打)に注意を払います。 これにより、私たちは機能し、ナビゲートし、実際、私たちの周りの世界で生き残ることができます。

この絶え間ない情報の流れをふるいにかける脳の驚くべき能力は、細胞間および細胞間の信号伝達を調節する数十億のシナプス、特殊な接合部で構成される複雑なニューラルネットワークによって可能になります。 これらの接合部のいくつかは信号伝達を阻害し、他はそれを加速します-私たちの脳が最大の効率で機能することを保証するミリ秒ごとのバランスをとる行為。

現在、ハーバード大学医学部とMITおよびハーバード大学ブロードインスティテュートの研究者による新しい研究は、抑制と興奮の間のこの微妙な平衡が、少なくとも部分的に、ミクログリアの高度に特殊化されたサブセット、つまり脳の常在免疫細胞によって維持されていることを示しています、感染との戦いと細胞の残骸の浄化におけるそれらの役割で知られています。

マウスで実施され、7月6日にCellで公開された研究は、この特殊な免疫細胞の幹部が、細胞から細胞への情報の流れを遅くする接合部である抑制性シナプスを検出し、排他的に関与することに細かく調整されていることを初めて明らかにしました。

「特殊な免疫細胞と神経細胞が初期の脳発生中に重要なコミュニケーションに関与し、バランスの取れた脳配線の確立に重要な相互作用を形成することがわかりました」と、研究の筆頭著者であるHMSのBlavatnikInstituteの神経生物学研究員でポスドクのEmiliaFavuzziは述べています。ブロードの学者。

「私たちの観察は、ミクログリアが特定の種類のシナプスと複雑に相互作用し、それらにホーミングし、シナプスごとに神経系を彫刻する行為に関与していることを示唆しています」と、研究の主任研究員であるゴードン・フィッセル、神経生物学の教授は述べています。 HMSのBlavatnikInstituteであり、BroadのStanley Center for PsychiatricResearchのグループリーダーです。 「特定の種類のミクログリアが特定の種類のシナプスに動員され、非常に特殊な方法でそれらに関与することを示したのはこれが初めてです。」

さらに、研究によると、これらの細胞は直接の物理的接触を通じて抑制性シナプスと相互作用します。これは、マウスの脳内の細胞がどのように関与するかをリアルタイムで観察できる高度なイメージング技術によって可能になった初めての観察です。別の。

実験が示した接触は、ミクログリアの表面に存在するGABA受容体を介して起こり、これらの細胞をGABA放出抑制性シナプスに絶妙に調和させます。 GABAは脳の主要な抑制性神経伝達物質であり、細胞間シグナル伝達のブレーキとして機能します。 研究が示したGABAは、ミクログリアの特定のサブセットへの来たる信号として機能し、これらの細胞を抑制性のGABA放出シナプスを楽しむように誘うようです。

さらに、実験により、このプロセスは、動き、認識、摂取という3段階の関与によって発生することが明らかになりました。 この研究は、GABA感受性ミクログリアが抑制性シナプスを、これらの細胞が病原体や細胞のゴミをむさぼり食うように作用するのとほぼ同じ方法で飲み込むことを示しました。

研究者によると、この洞察は、脳の神経配線がうまくいかない状態に対する新しい治療アプローチの重要な手がかりを保持する可能性があるという。 このような欠陥は、興奮と抑制の間の細かい平衡を乱し、感覚の知覚に深刻な機能異常を引き起こす可能性があります-一方の極端な感覚の過剰刺激から、もう一方の極端な感覚の鈍化まで。 このような感覚障害は、自閉症スペクトラム障害、ADHD、統合失調症などの症状でよく見られます。

「それほど遠くない将来、特定のシナプスのリモデリングと剪定を担当する特殊なミクログリアを採用することで、脳内の興奮性接続と抑制性接続のバランスを選択的に切り替えたり微調整したりする方法を探すことができます」とFavuzzi氏は付け加えました。

スペシャリストと何でも屋

ミクログリアは、微生物を認識して武装解除し、中枢神経系の細胞破片を浄化する役割で長い間知られています。 しかし、最近の研究では、これらのガベージコレクション細胞が脳の配線のモジュレーターとして月光を発している可能性があるという証拠が見つかりました。 それらは、神経接続の構築を支援し、次にそれらを剪定して不要になったシナプスを除去することにより、脳の神経回路を組織化します。 この成長する一連の研究は、これらの免疫細胞を新しい光に投げかけ、脳の配線においてそれらが多様な役割を果たすことができることを示唆しています。

それでも、ミクログリアがシナプス調節の仕事をどのように実行するかは謎に包まれたままであり、新しい研究結果が解明され始めています。 結果は、ミクログリアが抑制性シナプスまたは興奮性シナプスのいずれかに選択的に付着して関与することに特化しており、どちらか一方に対して顕著な分子親和性を示すことを示しています。

最初の一連の実験では、マウスの細胞からすべてのミクログリアを枯渇させると、抑制性と興奮性の両方の神経接続が破壊されることが示されました。これは、ミクログリアが両方のタイプの神経接合部に影響を与えることを示す驚くべき発見ではありません。 しかし、研究者が表面にGABA受容体を持つミクログリアのサブセットに特に焦点を当てたとき、彼らはこれらの細胞がGABA放出抑制性シナプスのみを探して関与していることを観察しました。

別の極めて重要な実験では、研究者らはこれらの特殊なミクログリア細胞からGABA受容体を除去しました。 そうすると、これらの細胞は抑制性シナプスに対する食欲を失いました。 無傷のGABA受容体を持っていたミクログリアと比較して、これらの修飾された細胞は抑制性シナプスとの接続をほとんど形成しませんでした。 同時に、ミクログリア細胞からGABA受容体を除去しても興奮性シナプスに影響はなく、特定のタイプのシナプスに対する親和性が再び強調されました。

ミクログリア細胞にGABA受容体を欠くマウスは、抑制性シナプスが豊富にあり、ニューロンで高レベルの抑制性シグナル伝達を示しました。 対照的に、それらの興奮性ニューロンの活動は変化しなかった。

次に、MERFISHと呼ばれる新しい画像技術を使用して、研究者は動物のミクログリア細胞サブタイプを視覚化して区別することができました。 次に、チームは、GABA受容体の存在下または非存在下でミクログリアの遺伝子発現がどのように変化するかを詳細に測定しました。

最後のステップで、研究者たちは、ミクログリア細胞からGABA受容体を除去することが、実際に動物の行動の変化につながるかどうかを判断したいと考えていました。 しました。

ミクログリアにGABA受容体を欠く若い動物は、過剰な抑制性反応の特徴を示しました-彼らは無関心で解放され、仲間よりも走ったりジャンプしたりする頻度がはるかに少なく、周囲の空間を探索することに興味を示さなかったそれら。

しかし、これらの動物が成体になると、何か面白いことが起こりました。

完全に成長すると、これらの同じマウスはますます多動性になりました。 彼らは走ったりジャンプしたりして、自分たちの環境を探検しようと試みました。 確かに、研究者がシナプスの種類と数を分析したとき、彼らは若い動物の抑制性シナプスの過剰が成体になるまでに欠乏に変わったことを観察しました。 このやや直感に反する発見は、過剰な補償メカニズムが働いていることを示唆している、と研究者らは述べた。

まとめると、これらの洞察は、シナプス配線の根本的な欠陥を修正できる治療の段階を設定すると、フィッセル氏は述べた。

「ミクログリアの範囲と専門性をよりよく理解することで、神経系の調子が狂ったときに神経系の矯正を可能にする治療法の設計を始めることができます。」

共著者には、Shuhan Huang、Giuseppe Saldi、LoïcBinan、Leena Ibrahim、MarianFernández-Otero、Yuqing Cao、Ayman Zeine、Adwoa Sefah、Karen Zheng、Qing Xu、Elizaveta Khlestova、Samouil Farhi、Richard Bonneau、Sandeep Robert Datta、ベススティーブンス。

この作業は、国立衛生研究所(R01 NS081297、R01 MH071679、UG3 MH120096、およびP01 NS074972)、EMBO(ALTF 444-2018)、ハーストフェローシップ、サイモンズ財団自閉症研究イニシアチブ(566615)、およびハーバード大学ディーンイニシアチブによってサポートされました。 追加のサポートは、国立精神衛生研究所の助成金RF1 MH121289、Broad Institute-Israel Science Foundationの研究助成金、および国立神経障害脳卒中研究所(NS072030)から提供されました。

関連する開示:共著者のBeth Stevensは科学諮問委員会のメンバーであり、Annexonの小株主です。 Gordon Fishellは、Regelの創設者です。



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